Farmacogenetica della terapia antiretrovirale, e non solo.

“Ogni paziente è unico”… in nessun altro ambito, come nella farmacogenetica, è così vera questa affermazione!

La farmacogenetica è definita come la disciplina che studia le correlazioni fra caratteristiche genetiche e la risposta alla terapia.

Nell’ambito della terapia antivirale può trovare diverse applicazioni: numerosi studi hanno dimostrato come le concentrazioni plasmatiche dei diversi farmaci siano correlabili con l'efficacia terapeutica, indicando il TDM come uno strumento essenziale per l’ottimizzazione della terapia.

La variabilità interindividuale dei livelli di farmaco, alla base della possibilità del fallimento terapeutico, può essere causata sia da fattori ambientali, quali la dieta ed eventuali farmaci concomitanti, sia da fattori genetici in grado di alterare la normale funzionalità di enzimi coinvolti nel metabolismo e nella diffusione dei farmaci stessi.
Oltre alla variabilità farmacocinetica, un ulteriore ambito di studio è il ruolo di alcuni polimorfismi nell’evoluzione della patogenesi dell’infezione da HIV e HCV, ad esempio nella replicazione virale, nella deplezione del sistema immunitario e nell’outcome clinico.
Inoltre l’eventuale tossicità di alcuni farmaci può trovare causa in polimorfismi genetici, che predispongono il paziente agli effetti tossici.

All’interno del nostro laboratorio sono stati sviluppati, ed hanno trovato applicazione, alcuni test per la caratterizzazione di polimorfismi in geni coinvolti nel metabolismo e nella distribuzione dei farmaci antivirali.

Di seguito l’elenco di alcuni degli SNPs tipizzati nel nostro laboratorio (routine e ricerca);
QUI L'ELENCO COMPLETO dei polimorfismi tipizzati.

- ABCB1, gene codificante per la glicoproteina-P (trasportatore di membrana per molti antiretrovirali, antifungini e antibiotici); SNPs tipizzati: rs1045642, rs1128503, rs2032582, rs3842.

- SLCO1B1, trasportatore di efflusso espresso a livello epatico; SNPs tipizzati: rs4149056, rs10868138.

- CYP3A4, isoforma del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo degli inibitori della proteasi; SNPs tipizzati: rs2740574.

- CYP2B6, isoforma del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs); SNPs tipizzati: rs3745274, rs28399499, rs3211371.

- PXR e CAR, principali recettori nucleari responsabili della regolazione dell’espressione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo e l’eliminazione degli antiretrovirali, quali ABCB1, CYP3A4 e CYP2B6; SNPs tipizzati: rs2472677, rs1523130, rs6785049, rs2307424.

- IL28B, marcatore di risposta virologica positiva alla terapia RBV+PEG-IFN; SNPs tipizzati: rs12979860, rs12980275, rs8099917.

-ITPA, inosina trifosfato pirofosfatasi, marcatore della probabilità di sviluppare anemia in seguito a terapia con RBV; SNPs tipizzati: rs6051702, rs1127354, rs7270101.

- CYP27B1, citocromi responsabili del metabolismo della vitamina D, fondamentale in patologie come HIV e HCV; SNPs tipizzati: rs10877012, rs4646536.

- VDR, recettori della vitamina D; SNPs tipizzati: rs731236, rs10735810, rs1544410, rs11568820, rs7975232.

- CYP2C19*2, citocromo responsabile del metabolismo di antifungini; SNPs tipizzati: rs4244285.

I suddetti test hanno trovato applicazione in numerosi studi clinici, alcuni dei quali sono stati pubblicati o presentati a congressi internazionali:

- Association of a single nucleotide polymorphism in pregnane-X-receptor (PXR 63396C>T) with reduced concentrations of unboosted atazanavir - Clin Infect Dis. 2008 Nov 1;47(9):1222-5.

- Plasma concentration of boosted and unboosted Atazanavir are predicted by 63396C>T SNP in the PXR gene. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 09-13 November 2008 Glasgow, UK.

- Is Maraviroc a substrate for SLCO1B1?. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. 15-17 April 2009 - Amsterdam, The Netherlands.

- Combined effect of SLCO1B1 521T>C, PXR 63396C>T, and ABCB1 3435C>T on the achievement of therapeutic concentrations of unboosted Atazanavir. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy 15-17 April 2009 - Amsterdam, The Netherlands.

- Pharmacokinetics and pharmacogenetics of maraviroc in the clinical setting. ICAR 2009. 24-26 May 2009 - Milan, Italy.

- IL28B and CYP27B1 polymorphisms and Ribavirin pharmacokinetics as determinants of response to standard PEG/IFN-RBV treatment in HCV patients. D’Avolio et al, Hepatology (2011).

- ITPA gene variants protect against anaemia in patients treated for chronic hepatitis C.Fellay et al, Nature. 2010 Mar 18;464(7287):405-8.

 Sono inoltre in via di sviluppo altri test genetici, non esclusivamente per polimorfismi coinvolti nei fenomeni farmacocinetici, ma anche su altre classi di geni che possono svolgere un ruolo diretto sulla patogenesi dell’infezione da HIV, HCV e HBV.

Siamo anche in grado di sviluppare test genetici “ad hoc” su richiesta.

Ricordiamo che anche per il campo della farmacogenetica è possibile usufruire del nuovo servizio di DSSD (Dried Sample Spots Device) spottando una aliquota di sangue intero (circa 50 microlitri) sul supporto. Alternativamente, pungendo un dito, si può far cadere una goccia direttamente sul DSSD facendola asciugare all’aria per 15-20 minuti.

Potrete richiedere i vostri test genetici compilando la seguente scheda di accompagnamento ed inviandola unitamente alla eventuale copia del consenso informato firmata dal paziente: Scheda di Accompagnamento-PG. Il consenso informato DEVE essere in possesso del clinico che richiede l'esame.

Vi ricordiamo che è obbligatorio, per il clinico, chiedere il consenso informato (pdf consenso informato scaricabile) per eseguire i test genetici, anche se questi sono già presenti nelle linee guida della terapia oggetto della patologia.

Per qualsiasi informazione potete contattarci:   info@tdm-torino.org